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赵东兵课题组ANGEW:通过Pd催化、醇促进的张力硅杂环开环反应构建6,7,8-元苯并硅杂环类化合物
2020-11-12  

来源:CBG资讯

    近年来,“硅替策略”在药物、农药以及有机材料的开发研究中应用广泛,硅替分子由于原子大小的改变,亲酯性的不同,而有着优异的性质,因而被广泛关注。但是限制硅替药物分子发展的一个重要原因是合成方法的缺少,常规的方法仅能提供数量有限的骨架合成,因此发展硅杂环的新颖合成方法具有重要意义。公海赌网址710App赵东兵研究员课题组的工作集中于过渡金属催化含硅化合物的高效合成。前期工作中,课题组已报道了新颖含硅杂环的合成与应用,以及对于硅烷的高效修饰方法的探索,并且展示了硅替策略在材料中的潜在应用。
    四氢化萘和苯并环庚烷结构广泛存在于许多已上市的药物和天然产品中,因此对于硅杂四氢化萘和硅杂苯并环庚烷的合成与研究有着重要意义。但迄今为止,硅杂四氢化萘和硅杂苯并环庚烷合成策略仍然十分受限。近日,该课题组报道了首例钯催化释放环张力的分子内Hiyama-Demark反应,实现了硅杂四氢化萘和硅杂苯并环庚烷类化合物的高效合成。
    传统Hiyama-Demark偶联反应作为一种分子间C-C键构建的重要方法,一般把硅基作为离去基团,在该工作中,作者设想利用分子内Hiyama-Demark偶联反应作为扩环策略,从而实现苯并硅杂环骨架的快速高效构建。此外,在Hiyama-Demark偶联反应中一般添加氟源或者醇作为活化试剂,通常用来促进(SP2)C-Si键断裂,而(SP3)C-Si的键的活化则鲜有报道。而本文作者通过合理的反应底物设计,通过引入具有高Lewis酸性和环张力的硅杂环,加入醇作为活化试剂,形成五配位的硅负离子。从而通过进一步转金属反应,促使(SP3)C-Si键活化断裂,实现硅杂环扩环反应。


图一 背景介绍
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

    作者提出的该反应机理如下图,有两条可能的路径。首先,Pd(0)对底物的C-Br键进行氧化加成,得到Pd(Ⅱ)中间体A;随后通过分子内转金属化得到中间体B(path A),中间体B在醇和碱作用下,对硅原子发生亲核取代,得到硅醚中间体C,最终C通过还原消除得到最终产物和Pd(0),完成催化循环。而另一条可能的反应路径则是Pd(Ⅱ)中间体A在醇和碱作用下发生配体交换得到中间体B’(path B),由于氧原子和硅原子之间的高结合能,协同活化促进中间体B’的σ-键复分解得到中间体C,最后还原消除得到最终产物,完成催化循环。


图二 提出可能的反应机理
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

底物拓展部分:
在最优条件下,作者对硅杂四元环1进行了底物扩展。如下图所示,当单取代基位于苯环 3, 4, 5或者6位,给电子或者吸电子取代基都可以取得较好的收率,同样对于3,6-, 4,5-, 5,6-, 4,6-和5,6-双取代基底物而言,给电子或者吸电子取代基也能很好兼容,杂芳环底物也能参与反应,但是收率较低。此外,作者还研究了醇对反应的影响,发现该反应对醇兼容性很好,均能取得较高的收率,值得一提的是,对于硅杂四元环和溴位于萘的peri位的底物反应性很好,通过该底物可以得到一系列的七元硅杂环产物。这突出了该反应对卤素、三氟甲基、氰基和烷氧基等多种重要官能团具有良好的兼容性。


图三 硅杂四元环底物拓展
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

    在同样的条件下,作者想用硅杂五元环底物(3)得到硅杂苯并环庚烷,但是发现无目标产物生成。因此作者进行了广泛的条件筛选,最终确认使用DMF/CyOH(1:1)的混合物作为溶剂(CyOH作为亲核试剂),150 ℃反应24小时为最优条件。随后作者对硅杂五元环进行了底物拓展,发现在该条件下对于不同位置取代基,给电子或吸电子取代基和多取代基底物均有较好的兼容性。此外,作者还研究了亲核试剂醇对反应的影响,发现环己基甲醇和苯酚也对该反应兼容。硅杂五元环和溴位于萘的peri位的底物反应性也较好,可以得到八元硅杂环产物。


图四 硅杂五元环底物拓展
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

衍生化部分:
    众所周知,硅杂环除了在药物中具有巨大潜力外,也是一种十分重要的有机合成中间体,在该工作中作者也展示了该系列分子作为有机合成中间体的巨大潜力。作者采用产物4h作为模型分子,进行了一系列的衍生化反应。首先作者尝试了对硅中心进行进一步修饰与转化,得到了一系列产物,值得注意的是,5e与5f作为重要的有机合成子,广泛用于各种药物分子的合成当中,而在先前文献的报道中,5f需要6步才可合成,因此,该工作提供了一种该分子的高效合成方法。此外,5b在NBS/BPO条件下可以顺利转化为溴化产物6,作者也展示了其含硅杂环的进一步修饰潜力,该分子可以通过一部衍生化反应,得到1-甲基-1-丁基-9-氟-4-溴-5-苯并硅杂环庚醇(7),1-甲基-1-丁基-9-氟-4-溴-5-苯并硅杂环庚酮(9)。



图五 4h衍生化反应
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结:赵东兵研究员课题组发展了硅杂四氢化萘和硅杂苯并环庚烷的通用合成策略,该反应具有底物普适性好,高效等特点。通过环张力诱导的Hiyama-Demark偶联,实现了一系列硅杂环的高效合成,大大拓宽了硅杂环的研究范围。此外,作者也展示了硅杂环作为有机合成中间体的重要性,提供了多种药物中间体的新颖合成策略。该分子的合成也推进了硅替药物的进一步研究,为一系列潜在硅替药物的合成与后期修饰提供了高效简洁的方法。

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